宁夏原料药中亚硝胺杂质研究指南中文

用于计算亚硝胺AI限值的MDD通常是药品标签中说明的MDD。如果无法使用本节所述的方法确定AI限值，FDA建议使用26.5 ng/天作为AI限值。FDA推荐的AI限值是对应于单个亚硝胺杂质的，只适用于药品含有单一亚硝胺的情况。FDA建议，当发现一种以上的亚硝胺时，亚硝胺的总限量不应超过药品中毒性较强亚硝胺推荐的AI限量。FDA还认识到，如果个别亚硝胺的AI限值差异很大，那么将总亚硝胺限值建立在毒性较强亚硝胺限值上可能不切实际，另一种方法可能是合适的。当药品中存在多种亚硝胺杂质（例如，小分子亚硝胺和NDSRI）时，可以使用另一种灵活的AI限值方法来制定规范。淄博生物医药研究院药物质量研究中心针对不同类型药物提供方法开发、方法验证、样品检测、质量标准等方案。宁夏原料药中亚硝胺杂质研究指南中文

这些杂质一旦被引入，就可以进入下游工艺。即使淬灭过程在主反应混合物之外进行，如果将含有亚硝胺杂质的回收材料引入主过程，也存在风险。缺乏过程优化和控制，亚硝胺杂质形成的另一个潜在来源是，当反应条件（如温度、pH值或添加试剂、中间体或溶剂的顺序）不合适或控制不佳时，原料药的制造工艺缺乏优化。FDA已经发现，对于同一API，不同批次之间的反应条件差异很大，甚至在同一设施中的不同加工设备之间也存在差异。此外，当空气中的氮氧化物与原料药发生反应时，使用强制空气的某些制造工艺，如高温流化床干燥和喷射研磨，可以为高危原料药中亚硝胺的形成创造有利条件。宁夏原料药中亚硝胺杂质研究指南中文山东大学淄博生物医药研究院药物质量研究中心解决方案涵盖起始物料、中间体、原料药、制剂等。

含有仲胺、叔胺或季胺基团的原料药的药品如果接触亚硝化剂就有形成NDSRI的风险。有风险的原料药包括具有二级、三级和季胺官能团的原料药。还包括使用危险材料合成路线的API。根据ICH Q10药品质量体系指南，制造商和申请人的药品质量体系扩展到对采购材料质量的控制。供应商资格认证计划是制造商的系统（如审计、材料评估、资格认证），用于选择能够使用定义和商定的供应链从批准的来源提供材料的材料供应商。这种情况的一个例子是二甲胺，它可能作为杂质存在于原料药中。

根据TD50值进行线性外推被认为适用于在没有既定阈值机制的情况下得出M7中的1类杂质（已知诱变致ai物）的AI限值。在许多情况下，致ai性数据可从潜在致ai性杂质数据库或Lhasa致ai性数据库中获得。当这些数据库包含选定化学物质的预先计算的TD50值时，如果该值基于可靠的致ai性数据，则通常可用于计算AI限值。作为示例，提供了N-亚硝基二甲胺（NDMA）AI限值推导的方法。NDMA在几个杂质中被确定为诱变致ai物，并被环境保护局的综合风险信息系统计划列为可能或可能的人类致ai物。山东大学淄博生物医药研究院可为医药企业和相关健康产业提供从研发到产业化的完整技术服务。

API制造商应控制亚硝胺杂质，以确保使用原料药的药品符合推荐的AI限值。如果总亚硝胺水平低于26.5 ng/天，则除了需要证实低于26.5 ng/天数据外，不需要额外的数据。推荐的三步缓解策略，API和药品生产企业和申请人应采取以下三个步骤来减少其产品中的亚硝胺杂质：（1）评估原料药、上市产品以及已批准和待批准的产品中亚硝胺杂质的风险。应根据药物的优先级及时进行风险评估。制造商和申请人不需要向管理局提交风险评估文件，但他们应保留这些文件，以便在需要时可以使用。山东大学淄博生物医药研究院拥有市级基因毒性杂质研究工程实验室、市级医(药)用材料相容性研究实验室等。北京NDSRIs杂质研究指南中文

淄博生物医药研究院化学合成药物平台拥有旋转蒸发仪、低温搅拌仪、真空隔膜泵等仪器设备120余台。宁夏原料药中亚硝胺杂质研究指南中文

亚硝酸盐杂质存在于一系列常用的赋形剂中，这可能会导致药品在生产过程和保质期储存期间形成亚硝胺杂质。生产厂家的供应商资格认证计划应考虑到亚硝酸盐杂质因赋形剂批次而异，并可能因供应商而异。药品制造商和申请人还应注意，饮用水中可能存在亚硝酸盐和亚硝胺杂质。此外，当亚硝胺前体，如仲胺、叔胺和季胺，包括API片段，作为杂质存在于原料药中时，这些前体可以与辅料中的亚硝酸盐或生产过程中使用的其他来源的亚硝酸盐反应，并在药品中形成小分子亚硝胺或NDSRI。一些封闭系统的容器，包括二次包装部件和制造设备，可能是亚硝酸盐或亚硝胺杂质的来源。宁夏原料药中亚硝胺杂质研究指南中文