HIF-2α是一种转录因子，药效学上，经常在透明细胞肾细胞*（ccRCC）中积累，导致与*变有关的基因发生组成型激发。Belzutifan（MK-6482，以前称为PT2977）是一种有效的选择性HIF-2α小分子抑制剂。在这项人类**个1期研究（NCT02974738）中，评估了belzutifan的比较大耐受剂量、安全性、药代动力学、药效学和抗瘤活性。患者患有晚期实体瘤（剂量升高队列）或先前接受过***的晚期ccRCC（剂量扩展队列）。在ccRCC患者中，Belzutifan使用3+3剂量递增设计口服给药，然后以推荐的2期剂量（RP2D）进行扩展。在剂量递增队列中（n=43），每天一次至多160μmg的剂量没有发生剂量限制性毒性，并且未达到比较大耐受剂量；RP2D每天120mg。在所有剂量下均观察到血浆**减少。**浓度与belzutifan血浆浓度相关。每天接受120μmgccRCC的患者（n=55），确定的客观缓解率为25％（全部为局部缓解），中位无进展生存期为14.5个月。比较常见的≥3级不良事件为贫血（27％）和缺氧（16％）。陕西有什么药效学评价药效学试验内容：体外药效学试验、体内药效学试验、作用机制研究。
小儿正处于生长发育时期，各种生理功能都在逐步完善，并有着独特的生理特点，表现为药动学和药效学方面各种参数的变化。如药物的血浆半衰期，在早产儿和新生儿期表现较长，在婴幼儿和儿童期表现则短，而在成人后又上升。新生儿肝代谢药物的能力低，作为起主要代谢作用的葡萄糖醛酸转移酶的活性很低，而且肾脏的排泄功能尚未成熟，致使很多未被代谢的药物以原型从尿中排泄，使排泄迁延，也容易造成很强的毒性。体内只有游离态的药物才有活性，在不同年龄段的小儿，血浆蛋白结合的能力也不一样，可表现出药效学的差异。婴儿细胞外液占体重的比率大（占40％），并随年龄的增长逐渐变小，因此不同年龄的小儿表观分布容积（Vd）也在变动，特别在婴幼儿脱水时，药物的分布会过多地转向细胞内液，常须留意不良反应的发生。随着肾功能和组织生理功能的不断成熟，去除率（Cl）和去除速率常数（K）的增长与年龄成正比例关系。
抑瘤率，通常指在模型动物中，对瘤生长的抑制效率，其计算公式通常为（1-实验组**体积/对照组**体积）*100%。有时候，也不一定会直接给出抑瘤率数据，而是用图表直接呈现各组的**体积变化情况。有了这些药效强度指标，我们可以大致地对目标药物的药效学强度进行比较。需要注意的是，只有采用的实验模型相同时才可以进行简单对比。另外，由于生物试验误差不好控制，若不是直接在同一次实验中比较，而是利用文献报道的数据来比较，那么数据之间若不是数量级的差异，通常并不能作出充分的结论。药效学研究的给***法：预防性给药、***性给药、防治结合的给***式。
体内药效动物模型选择动物模型选择是体内药效学研究的关键。一般选择动物模型进行体内药效需要注意两点:一是动物模型跟人体的相似性，即动物可以有效模拟人体疾病；二是药物作用机制在动物中的有效药物在动物模型中的可以有成功发挥药效的机制。正如ICH指导原则中提到：“许多生物技术药物的生物学活性具有种属特异性，选择相关动物种属进行试验非常重要。相关动物种属是指受试物在此类动物上受体或抗原表位有表达，能够产生药理活性，其对生物制品的生物学反应能模拟人体反应。”[4-5]近年来，与人类疾病相似的动物模型开发取得很大的发展，包括诱发的和自发的疾病模型、基因改造动物。这些模型可对药物做出药效评估和剂量选择，也有助于确定药物安全性。英瀚斯可针对药效学开展各种疾病模型的研究与技术服务。海南个性化药效学公司
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药效学研究主要实验内容包括：体外试验（生化试验、细胞试验等）和体内试验（整体动物实验）。体内药效试验涉及：1、动物模型选择：要考虑与临床相关性：动物敏感性，疾病模型发病机制等。2、药物剂量设置：参考体外试验结果，同类药物有效剂量，预实验结果等设置给药剂量，开始给药时间、给药间隔时间。能否获得有效剂量范围，包括起始剂量、比较好有效剂量和量效关系是判断剂量设置合理与否的标准。3、给药途径选择：与临床拟给***法一致，不同的给药途径获得的药效结果也会不同。根据文献及实际体内试验发现联合用药的给药先后顺序对结果也有重要影响，体外试验无法完全显示。4、相关考察指标：主要药效学指标（抑瘤率，半数有效量等），次要药效学指标；提示作用机制的指标（药物靶分子表达水平等）等的考察。海南个性化药效学公司
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