宁波CAR-T整合位点

如果基因组整合相关风险的分析可行，应注意以下几点：Ÿ在接受基因zhiliao产品的较初5年内，两次检测间的采样间隔建议不超过6个月。此后每年至少检测一次，直至检测数据表明不再存在任何安全性风险。检测方法的敏感度、特异性和可重复性应经过验证，并设计适当的阳性和阴性对照；当体内靶细胞或替代细胞中载体序列阳性的比例超出预期范围时，应开展克隆性生长的评估。如果存在优势克隆或单克隆生长，应在不超过3个月的时间内再次检测确认，并尽快开展整合位点的分析。Ÿ当载体的整合位点确定后，应与人类基因组数据库及基因组的其他数据库等进行比较，确定整合位点的基因功能，评估是否与包括zheng在内的任何疾病有关。如果受试者体内出现载体阳性细胞的克隆性生长，或检测发现基因整合位点在基因或相关基因附近，应缩短检测间隔至不超过3个月并密切监测恶性征兆，直至检测不到基因zhiliao载体。对基于慢病毒/逆转录病毒载体的基因zhiliao产品，如出现与可复制xingbing毒可能相关的不良事件，还应开展可复制xingbing毒（replicablecompetentlentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的检测。整合位点方法，推荐唯可生物，实验实力强，专业性高，检测效率高，结果准确率高。宁波CAR-T整合位点

使用脚本抓取Readsgroup1类型reads，根据比对结果进行统计，计算染色体断点位置以及HBV序列的断裂信息。唯可公司的整合位点分析服务采用LM-PCR方法，可以有效分析重组细胞外源序列的整合位点，充分评估插入突变的可能性和相关风险，保证重组细胞安全性，从而协助我们的客户顺利完成从课题研究到药品注册申报过程。聚焦基因zhiliao，唯可可以提供基因zhiliao几大主流工具：病毒基因组测序，CRISPR基因编辑后的测序服务。同时我们可以为客户提供高质量的可用于细胞ganran和动物实验的病毒服务。推出AAV-ITR测序方法，能够有效评估AAV质粒中ITR区域的完整性，迅速准确地检测到ITR区域的突变，为后续故障的排除节省时间和精力。下游我们同期推出重组细胞整合位点服务、基因编辑脱靶检测服务，确保重组/编辑细胞安全性。浙江慢病毒整合位点技术载体整合位点，推荐唯可生物，实验实力强，专业性高，检测效率高，结果准确率高。

细胞和基因疗法可进一步分为体内zhiliao和体外zhiliao，体外zhiliao是将患者的体细胞从体内分离，在体外进行培养并使用携带有正常基因片段的载体修复突变基因，通过注射的方法将改良后的细胞回输入患者体内以进行疾病的zhiliao。体内zhiliao是利用较为直接的方法对局部或全身注射含有修复基因片段的病毒或非病毒载体，常用AAV等非整合型载体。利用慢病毒载体导入外源序列时其插入位置具有随机性，可能会引起正常基因失活，如果插入某些控制细胞分裂的基因中会导致变。所以检测重组细胞的整合位点来评价细胞的安全性就显得尤为重要。

对确证性临床试验的疗效和安全性要求:“继续监测安全性风险，分析重要的已知和潜在的风险信息，包括迟发性不良事件(如致瘤性)的发生率、 严重性和危险因素等，并有必要采取措施使风险较小化。" 2021年2月发布的《基因修饰细胞zhiliao 产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》则明确将"插入突变风险评估"作为非临床安全性研究的内容，并详细规定关键风险因素的评估要点。可见慢病毒载体整合位点检测已经成为细胞zhiliao 产品IND评审及临床试验安全性评估的必检内容。插入位点整合位点，推荐唯可生物，实验实力强，专业性高，检测效率高，结果准确率高。

病人在6个月后达到MRD阴性，CAR-T细胞在4.2年后仍然可以在外周血检测到，并且骨髓中检测不到B细胞liu克隆。二代测序整合位点分析显示这是因为某些CAR-T细胞的融合位置位于TET2基因9号到10号外显子之间可变剪切区域，导致TET2基因跳读和功能障碍，从而产生短寿命记忆细胞扩增和长寿命记忆细胞。使得药物可以持久作用于病人。研究者继而进行插入位点和CAR-T细胞扩增及持续作用时间的相关研究，利用慢病毒插入位点信息（INSPIIRED）和LASSO logistic 回归模型进行插入位置和药效学分析，初步建立预测模型。研究者还建议在CAR-T产品回输前进行类似的多变量预测可以对产品的安全性和有效性进行更为有效的评估。整合位点相比γ-逆转录病毒更安全但成本更高。北京CAR-T整合位点安全性评价

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申请人可以基于总体临床研究规划考虑早期探索性研究的设计，在早期研究中纳入有助于未来产品研发的设计要素，例如，在I期临床试验中设置有效性或体内药效学观察指标，以收集有效性的初步证据。申请人有时会考虑将早期研究设计为I期和II期合并进行的I/II期试验，在剂量递增和推荐剂量明确后，进入扩展期，以推荐的剂量水平继续入组额外的患者，进一步观察免疫细胞zhiliao产品的疗效。如果采用该类设计，在试验方案中应明确从剂量递增阶段转到扩展阶段的原则和方法。宁波CAR-T整合位点